Will en Grace zijn in het zesde seizoen nog steeds een onafscheidelijk duo. Hun relatie ziet er voortaan wat anders uit, want Grace is ondertussen getrouwd met Leo (Harry Connick Jr.). Haar echtgenoot wil zich volledig inzetten voor Artsen Zonder Grenzen. Als liefhebbende vrouw kan Grace zijn levensdroom niet in de weg staan, al wil ze hem wel op andere gedachten brengen. Maar dan krijgt Grace andere dingen aan haar hoofd als plots de ex van Leo opduikt. Ze hoopt op een domme lelijke meid maar voor haar staat de bloedmooie Mira Sorvino (Deconstructing Harry. Deze verschijning is ook geen onbekende voor Will, wat resulteert in een hilarische happening en veruit de beste aflevering van dit seizoen.
Actrice Debra Messing die Grace speelt zie je in dit seizoen niet zoveel. En als je haar zit dan draagt ze vooral donkere en losse kledij. De reden is dat Messing zwanger is. De scenaristen spelen daar handig op in. Ze zorgen er bijvoorbeeld voor dat Grace een grote eetlust heeft. Halfweg het seizoen moeten we de actrice wel missen. Ondertussen zoekt Will (Eric McCormack) wat tegen zijn zin afleiding bij zijn moeder. Maar veel troost vindt hij daar niet. Zijn moeder is een hoopje miserie na de ontrouw van haar man. Bovendien belandt ze een tijdje in een rolstoel en het appartement van Will. Een homo die nog steeds met zijn moeder samenwoont, is geen goede opener als je jezelf introduceert in de fitnessclub.
Jack en Karen vormen nog steeds het andere gekke duo dat deze televisiereeks rijk is. Zij (Megan Mullally) is de rouwende weduwe die verslaafd is aan drank, medicijnen en seks. Bekvechten kan ze als geen ander en ad rem is ze altijd. Haar leven verandert wanneer ze de hotelkamer bestormt van John Cleese. Jack (Sean Hayes) zoekt nog steeds de job van zijn leven. Die roeping vindt hij als verpleger, al moet hij dan wel de strenge behandeling van zijn lerares overleven. Gelukkig helpt Karen hem daarbij, net zoals ze helpt bij zijn spellingwedstrijd. Het ziet er ook naar uit dat ook Jack zijn prins op het witte paard heeft gevonden.
Echt dijenkletsen heb ik tijdens deze reeks en dit seizoen nooit gedaan, behalve dan in die ene sublieme aflevering met Mira Sorvino. De scenaristen houden zoals in de andere seizoenen de vinger aan de pols wat de actualiteit betreft. Zo wordt er meermaals verwezen naar de politieke toestand van Amerika, de beslissingen en uitspraken van George Bush en de ongelijke rechten van holebi’s in het land. Het is uitkijken wat ze voor ons nog allemaal in petto hebben in het volgende seizoen.