Carl (Matt Dillon) en Molly (Kate Hudson) beginnen aan een nieuw hoofdstuk in hun leven. Ze moeten nog even wachten en dan stappen ze samen in het huwelijksbootje. Vanaf dan is het enkel hij en zij. Maar ons duo verandert snel in een trio. Dupree (Owen Wilson) loopt daar namelijk nog ergens rond. Hij is de beste vriend van Carl, en die voelt zich nu in de steek gelaten. Dat gevoel wordt nog groter als Dupree zijn werk en huis verliest. Carl en Molly bieden hem tijdelijk onderdak, al hebben ze snel spijt van die beslissing.
“You, Me And Dupree” is jouw typische komedie waarin de liefde van het koppel getest wordt door zowel de beste vriend als de vader van de bruid. De rol van deze laatste wordt gespeeld door Michael Douglas. Zijn naam en nalatenschap is veel belangrijker dan de toekomst van zijn schoonzoon. Carl ziet dat helemaal anders en wil zijn eigen naam en faam realiseren. Dat loopt door toedoen van Dupree alweer niet zo van een leien dakje. Overlopende toiletten en de blote kont van Wilson, daarmee moet je het deze keer doen. Meer valt er niet te vertellen over deze film.